默克高品质原辅料产品助力GLP1火热赛道

GLP1的发展历程和趋势

 

1. 什么是GLP-1？

 

GLP-1（glucagon-like peptide，胰高血糖素样肽-1）是一种由肠道L细胞分泌的肠促胰岛素（incretin）。GLP-1可以通过结合其受体（GLP-1R）在胰腺，肝脏，肾脏，心脏，神经系统、肌肉、胃肠道等多个器官和组织发挥生理调节作用。

 

GLP-1R与GLP-1结合后被激活，可以在胰岛细胞中刺激胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，从而促进葡萄糖的代谢，降低血糖；此外，激活GLP-1R还能够增加饱腹感，抑制胃排空，从而减少食物和水的摄入，起到降低体重目的。

 

GLP-1受体激动剂（GLP-1RA），如司美格鲁肽，利拉鲁肽等，可以通过模仿GLP-1的作用机理发挥作用，是治疗糖尿病与肥胖症的重要药物。

 

图1-GLP-1或GLP1-RA在多种组织和器官的作用机制

（来源：GLP‑1 receptor agonists for individualizedtreatment of type 2 diabetes mellitus）

 

2. 已上市GLP-1产品

 

目前全球已上市多款GLP-1多肽类药物，包括注射给药途径的艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、贝那鲁肽、艾塞那肽微球、阿必鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、替尔泊肽和聚乙二醇洛塞那肽以及口服的司美格鲁肽等。在以上GLP-1产品中，均获批2型糖尿病的治疗，但其中仅有利拉鲁肽、司美格鲁肽、贝那鲁肽肥胖减重适应症。

 

图2-全球已经上市的GLP-1产品汇总

 

其中诺和诺德的司美格鲁肽和礼来的替尔泊肽是当前GLP-1市场中最具潜力的两个明星上市产品，两种产品均为长效周制剂，并占据了绝大部分的市场份额。诺和诺德今年前三季度司美格鲁肽销售额约为203亿美元，而礼来的替尔泊肽前三季度的销售额约为110亿美元。

 

3. GLP-1发展趋势

 

鉴于目前GLP-1赛道火热，企业竞争激烈，未来差异化破局点主要集中在长效化，多靶点，口服等关键领域。

 

长效化：长效化的GLP-1药物可以有效的减少患者用药频率，提高患者的依从性，因此更具有成为市场主流潜力。但是其关键在于如何更有效的提高药物的半衰期。目前提高半衰期的主要途径有：a.氨基酸序列修饰,减少DPP-4作用的快速降解;b.通过与脂肪酸偶联，增加对白蛋白的亲和力，降低肾脏清除率，延长药物作用时间,；c.通过与聚乙二醇（PEG），白蛋白，Fc融合蛋白和抗体等高分子结合，提高相对分子量，从而增加药物在体内作用时间。

图3-已上市的GLP-1产品的结构

（来源：Peptide GLP-1 receptor agonists: From injection to oral delivery strategies）

 

多靶点协同：目前多靶点GLP-1类药物显示出更佳的疗效潜力。除了GLP-1外，胰高血糖素受体（GCGR）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）、成纤维细胞生长因子21受体（FG21R）也在血糖平衡调节、脂肪代谢等过程中扮演着重要的角色。如信达的GLP1R/GCGR双靶点激动剂玛仕度肽以及礼来的GLP1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂Retatrutide，都是多靶点GLP-1药物的佼佼者。

 

口服化：目前大多数GLP-1产品多为注射给药，由于部分患者抗拒打针，口服药物成为此类患者的第一选择。目前口服司美格鲁肽Rybelsus是首个且唯一上市的口服 GLP-1药物，每日服用一次。未来更多的口服 GLP-1 药物有望获批上市，为患者提供更便捷的用药选择。

 

GLP1的生产工艺

 

GLP-1受作为一种多肽类药物，其制备工艺主要分为两大类：化学合成法和生物发酵法。

 

1.化学合成法

 

化学合成法主要是通过氨基酸之间的脱水缩合反应来延长氨基酸链，最终获得特定序列的多肽。化学合成法又分为液相合成和固相合成，区别在于是否使用固相载体树脂。实际生产中企业通常会固液相结合的方式，首先通过固相合成法合成多肽中间体，在将纯化后的中间体利用液相合成法结合形成目标多肽。

 

礼来的替尔多肽合成工艺主要采用的就是固液混合法。化学合成法的主要优势在于可以嵌入非天然氨基酸。

 

其下游主要包括层析（离子交换，疏水和反向等）、超滤、除菌过滤等步骤。

图4-替尔泊肽分子结构和化学法合成流程

（来源：Kilogram-Scale GMP Manufacture of Tirzepatide Using a Hybrid SPPS/LPPS Approach with Continuous Manufacturing）

 

2.生物发酵法

 

在制备GLP-1受体激动剂时，可以通过基因工程技术将编码GLP-1类似物的基因插入到宿主细胞（大肠杆菌，酵母和CHO细胞）中，然后通过培养这些细胞使其表达目标肽。这些肽随后从细胞中提取并通过纯化过程得到最终产品。

 

如果使用大肠杆菌或是酵母系统表达目的产物，则额外需要收菌，破菌，包涵体收集，变复性，澄清前处理后进入下游环节，下游主要包括多步层析（酶切/偶联），超滤，除菌过滤等工艺步骤。

 

如果使用CHO细胞平台表达GLP-1Fc/抗体类融合蛋白产品，上下游工艺主要可以参考抗体/Fc融合蛋白类生产的模板工艺。例如礼来和博安的度拉糖肽就是通过CHO宿主细胞表达的GLP-1Fc融合蛋白；东方百泰用于治疗2型糖尿病的JY09也是使用CHO细胞表达的Exendin-4Fc融合蛋白。

 

 

默克可以为客户提供CHOZN GS® & UCOE® 平台，助力企业快速开发更高产的克隆和稳定放大的生产工艺，提升GLP-1分子未来商业化竞争力。

 

 

除此之外，针对结构较为复杂的GLP-1产品，还可以采用发酵法+化学合成相结合的半发酵方法。例如诺和诺德的司美格鲁肽首先通过酿酒酵母发酵合成其主肽链，经纯化后，进行化学修饰（偶联长链脂肪酸，引入非天然氨基酸等），最终获得司美格鲁肽分子。

 

CLP-1产品的制剂辅料成分

 

辅料是制剂中指除活性物质成分（API）外的所有的药用成分，是药品必不可少的组成部分，通常辅料占比明显高于API，最多可占制剂总量的99%。因此，关键辅料质量直接影响药品的有效性和安全性。

 

在已经上市的GLP-1产品中，主要使用的辅料包括：

1. 磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、甘油主要用于缓冲体系组分等；

2. 苯酚，间苯酚用于抑菌剂；

3. 盐酸、氢氧化钠用于调节pH值；

4. 甲硫氨酸用于抗氧化剂和稳定剂，增强溶液体系稳定性；

5. 甘露醇、蔗糖用于保护剂；

6. 聚山梨酯20/80用于稳定剂或是增溶剂；

图4-部分已上市GLP-1产品制剂辅料成分

 

关键辅料的选择和使用取决于具体的制剂形式和治疗需求，例如注射制剂或口服制剂。每种辅料都有其特定的作用，如调节pH值、抑菌、促进吸收、延长药效、增加生物利用度或改善药物的物理性质。上述GLP-1药物中常用的辅料可以在默克辅料平台找到对应的符合多国申报需求的辅料产品。

 

默克高品质原辅料平台的优势

 

多样化的产品线：提供超过600种高品质的药用原辅料，满足不同药物制剂的需求。

全面的服务支持：完善的技术应用资料和Emprove® dossiers等法规支持文件，以满足快速申报的需求。

高标准的质量标准：GMP级别的原辅料在严格的质量控制体系下生产，符合多国药典标准。

元素杂质控制：参考ICH Q3D指南，对元素杂质进行检测和控制，确保药品的安全性。

稳定的供应链：保障企业在研发和生产过程中的原料供应稳定。

 

默克的原辅料以其卓越的产品质量和服务，为全球医药企业提供了强有力的支持，助力于药物的研发和稳定生产，以满足不断变化的市场需求和法规要求。通过默克的原辅料平台，医药企业能够加速产品开发流程，提高产品质量，最终为患者提供更安全、更有效的治疗方案。